每經記者｜文巧(qiao)    每經編(bian)輯｜王可然    

在一間白色(se)的實(shi)(shi)驗(yan)室里(li)，一位年輕的醫(yi)生正小心(xin)翼(yi)(yi)翼(yi)(yi)地向從白細(xi)胞中分離(li)出的T細(xi)胞加入特(te)異性嵌合抗原受體（CAR）基因(yin)，將其修(xiu)飾為(wei)CAR T細(xi)胞，隨后將其置于實(shi)(shi)驗(yan)室中生長和繁殖(zhi)，等待它們(men)被(bei)轉化為(wei)能夠識別并消滅(mie)癌(ai)細(xi)胞的“超級戰(zhan)士”。

這(zhe)就是CAR-T療法(fa)，一種(zhong)利(li)(li)用基因(yin)工程技術改造人(ren)體自身免(mian)疫細胞的(de)(de)革命性腫瘤治療方法(fa)，為無數患有(you)血(xue)(xue)液類癌(ai)癥的(de)(de)患者帶(dai)來了新的(de)(de)希(xi)望。自2017年以來，美國食藥監(jian)局(ju)（FDA）已批準六種(zhong)CAR-T細胞產品用于(yu)治療晚期復發或(huo)難治性血(xue)(xue)癌(ai)患者。其(qi)中，吉利(li)(li)德的(de)(de)產品Yescarta的(de)(de)銷售額(e)在2023年第三季度高達3.91億美元。

然而，這(zhe)一新興療法也面(mian)臨著一些挑(tiao)戰和風險，如安全(quan)性問題。在2023年11月底，FDA宣布，已收到19份報告稱患者在接受(shou)CAR-T治療后患上了一種T細胞(bao)惡性腫(zhong)瘤，該(gai)機構正(zheng)在對相關風險進行(xing)調查。

但不(bu)可否認，CAR-T細胞療法仍是生物(wu)科技產業(ye)版圖中最(zui)具潛(qian)力(li)的賽道之(zhi)一，市場也期待著(zhu)其(qi)作(zuo)為癌癥治療的破局者。根(gen)據國(guo)外(wai)研究(jiu)公司Precedence Research 的數(shu)據，2022年(nian)全球CAR-T細胞治療市場規模為38億美(mei)元(yuan)(yuan)，預計到2032年(nian)將達(da)到885.2億美(mei)元(yuan)(yuan)左右(you)，2023年(nian)至2032年(nian)復(fu)合(he)年(nian)增(zeng)長率將高(gao)達(da)29.8%。

目(mu)前，CAR-T細(xi)胞療法主要針(zhen)對血(xue)液性癌(ai)癥，該技術(shu)還存在(zai)哪些技術(shu)難(nan)題？下一個前沿領域又在(zai)何處？《每日(ri)經濟(ji)新聞》記者(zhe)就此采訪了倫敦大學學院細(xi)胞與基(ji)因(yin)治療教授瓦西(xi)姆·卡(ka)西(xi)姆（Waseem Qasim）。他曾(ceng)在(zai)2022年(nian)主導了全(quan)球(qiu)首次針(zhen)對復發性T細(xi)胞白(bai)血(xue)病(bing)患者(zhe)的堿(jian)基(ji)編輯(ji)細(xi)胞療法治療。

瓦西(xi)姆(mu)·卡西(xi)姆(mu)曾(ceng)在2022年主導(dao)全球(qiu)首次針對(dui)復發性T細(xi)(xi)胞白(bai)血病患者的堿基編(bian)輯細(xi)(xi)胞療法治療 圖據倫敦大(da)奧蒙德街兒童醫院X平臺官方賬(zhang)號

新興療法：殺死癌細胞

伴隨(sui)著科(ke)學家們對癌(ai)(ai)癥病理(li)生(sheng)理(li)和發病機制更(geng)深(shen)入(ru)的(de)(de)理(li)解，癌(ai)(ai)癥治療(liao)(liao)已進入(ru)一(yi)個(ge)新時代——從(cong)傳統以手術、放化(hua)療(liao)(liao)為(wei)基礎的(de)(de)治療(liao)(liao)過渡到以個(ge)體化(hua)精準化(hua)的(de)(de)靶向治療(liao)(liao)和安全性及(ji)效能(neng)更(geng)高的(de)(de)免(mian)疫(yi)治療(liao)(liao)。而在這其中(zhong)，嵌合抗原受體修飾T細胞療(liao)(liao)法是發展(zhan)最為(wei)迅速的(de)(de)一(yi)種過繼性細胞免(mian)疫(yi)治療(liao)(liao)。

CAR-T療(liao)法通過(guo)提取(qu)患者自(zi)身的(de)T細胞(bao)(bao)，再利用基因工程技術將一(yi)種(zhong)(zhong)特(te)殊的(de)受體(ti)——嵌(qian)合抗(kang)(kang)原受體(ti)（CAR）引入(ru)到(dao)T細胞(bao)(bao)中(zhong)。這些經過(guo)改造的(de)T細胞(bao)(bao)被(bei)重新輸回患者體(ti)內，能夠識(shi)別并攻擊攜帶特(te)定抗(kang)(kang)原的(de)癌細胞(bao)(bao)。T細胞(bao)(bao)除了來自(zi)患者自(zi)身之外（自(zi)體(ti)），也可以(yi)從其(qi)他健康(kang)供體(ti)中(zhong)采集(ji)（同種(zhong)(zhong)異(yi)體(ti)）。

瓦西姆·卡西姆在向記者解釋該療法的(de)(de)(de)技術原(yuan)理(li)時說(shuo)道，“T細胞是白細胞，是我們免疫系統(tong)的(de)(de)(de)重(zhong)要(yao)組成部分。通常情況下，它們的(de)(de)(de)作用是抵抗(kang)感染，并殺死受感染的(de)(de)(de)細胞，還可以攻擊某些(xie)類型的(de)(de)(de)癌癥。”

“在(zai)CAR-T療法中，我(wo)們收集這(zhe)些細胞(bao)，并使用‘基(ji)因(yin)療法’對其進行(xing)改造。在(zai)這(zhe)種情況下，CAR-T細胞(bao)被設計為僅針對一個目(mu)(mu)標(biao)具(ju)有(you)活性，能(neng)夠識別這(zhe)個目(mu)(mu)標(biao)細胞(bao)表面的標(biao)志，然(ran)后殺死該細胞(bao)。”他進一步解(jie)釋(shi)道。

瓦西(xi)姆·卡西(xi)姆目前還在(zai)倫敦大奧蒙德街(jie)兒童醫院從事血液(ye)(ye)和(he)(he)(he)骨髓干(gan)細(xi)胞(bao)移植方面的工(gong)作。他(ta)告訴記者(zhe)，血液(ye)(ye)和(he)(he)(he)骨髓干(gan)細(xi)胞(bao)中有非常(chang)多(duo)的T細(xi)胞(bao)，在(zai)20多(duo)年(nian)的從業生涯中，他(ta)及(ji)其(qi)團(tuan)隊(dui)已經(jing)積累了如何收集(ji)和(he)(he)(he)修飾T細(xi)胞(bao)的豐富經(jing)驗。

卡西(xi)姆向記者表示，“目前CAR-T細胞療(liao)法主要針對血液性癌癥(zheng)，包括兒童(tong)和成(cheng)人的白(bai)血病和淋巴(ba)瘤。”

2022年，倫敦大(da)(da)學學院(yuan)和(he)大(da)(da)奧蒙德街兒(er)童醫院(yuan)為(wei)一名13歲(sui)的(de)復發性T細胞白血(xue)病患者提(ti)供了堿基(ji)編(bian)輯T細胞進行治療。這是全球(qiu)首次使(shi)用(yong)堿基(ji)編(bian)輯的(de)CAR-T細胞療法(fa)，其中(zhong)使(shi)用(yong)的(de)堿基(ji)編(bian)輯技(ji)術則(ze)是由卡(ka)西姆領導(dao)的(de)研究小組設計和(he)開(kai)發。

在提及這(zhe)個案例(li)時，卡西姆向記者表示(shi)，2022年，全球(qiu)首次使用堿基編(bian)輯的(de)CAR-T細(xi)胞(bao)來治療耐(nai)藥性白血病(bing)。這(zhe)位患者情況良好，一年多后白血病(bing)就痊愈了。

“堿基編輯是CRISPR技術(shu)的一項(xiang)進步，我們現(xian)在(zai)可以用化學(xue)方(fang)法改變DNA密碼(ma)的單個字(zi)母，而(er)不是切割(ge)DNA。”他(ta)說道。與此同時，他(ta)提到了CRISPR技術(shu)在(zai)CAR-T治(zhi)療中的潛力，“CRISPR是指(zhi)一種(zhong)像(xiang)分子剪(jian)(jian)刀 一樣(yang)剪(jian)(jian)斷基因的新技術(shu)，它有助于改善CAR-T細胞的設(she)計和功(gong)能。”

挑戰仍存：包括安全等

在傳統的癌癥(zheng)治療如放射治療或化療中，健康細胞(bao)(bao)(bao)和癌細胞(bao)(bao)(bao)無法被明顯區分。這意味著，傳統治療會(hui)同時攻擊兩種(zhong)類型的細胞(bao)(bao)(bao)，從而導致(zhi)嚴重的副作用(yong)。相比之下，CAR-T療法利用(yong)患者(zhe)自(zi)身的免疫系統來(lai)對(dui)抗癌癥(zheng)，對(dui)細胞(bao)(bao)(bao)的識別(bie)更為(wei)精(jing)準。

“（改造后的(de)）T細(xi)胞就像有生命的(de)藥物，它們不僅可以進入組織，還可以追(zhui)蹤(zong)逃逸正常(chang)治療的(de)細(xi)胞，如白血(xue)病(bing)。”卡西姆告訴《每日(ri)經濟新聞》記者，“也因此(ci)，我們使用(yong)CAR-T來治療最難治療的(de)血(xue)癌(ai)。”

盡(jin)管CAR-T療(liao)法(fa)可能代表(biao)著癌癥治(zhi)療(liao)領域的(de)極大進(jin)步(bu)，對這(zhe)一療(liao)法(fa)的(de)廣(guang)泛推廣(guang)仍然(ran)還(huan)有(you)很長(chang)的(de)路要走。記者注意到(dao)，CART療(liao)法(fa)的(de)障礙(ai)之一是T細(xi)胞功能障礙(ai)，包括細(xi)胞衰(shuai)(shuai)竭或衰(shuai)(shuai)老，這(zhe)將使得它們進(jin)入人體后的(de)工作效率降低。

例如，CAR-T細(xi)胞在輸注到患者(zhe)體內(nei)時也可能會出現不(bu)受控制的增殖，從而導致潛在危及生命的炎癥和(he)毒性(xing)。除(chu)此之外，同種異體CAR-T還(huan)存在較高的安全風險(xian)，例如免疫排斥和(he)移植(zhi)物抗宿主病（GVHD）等(deng)風險(xian)。

值得(de)注意的(de)是，2023年(nian)11月28日，FDA宣布，已收到(dao)19份報告稱患者在(zai)接受CAR-T治(zhi)療(liao)后患上(shang)了一種T細胞(bao)惡性(xing)腫瘤。FDA表示，目(mu)前所有(you)靶向(xiang)BCMA和CD19的(de)CAR-T療(liao)法都存在(zai)導(dao)致T細胞(bao)淋巴瘤的(de)風險。該(gai)機構正在(zai)調(diao)查(cha)對相關風險進行調(diao)查(cha)，并正在(zai)評估采取監管行動的(de)必要性(xing)。

貝勒醫(yi)學(xue)院細胞和(he)基因治(zhi)療中心(xin)的CAR-T專(zhuan)家(jia)馬克(ke)西姆(mu)·馬蒙金（Maksim Mamonkin）稱，在(zai)臨床(chuang)試驗中，繼發性癌(ai)癥(zheng)“絕對不是(shi)經常發生，也不是(shi)我們所期望(wang)的。但當(dang)商業化產(chan)品用于(yu)成千上(shang)萬的病(bing)人的治(zhi)療時，這(zhe)可能(neng)會成為一個偶(ou)發性問題。”他解釋(shi)道，T細胞癌(ai)癥(zheng)可能(neng)在(zai)患者接受化療等(deng)其(qi)他癌(ai)癥(zheng)治(zhi)療后發生。如果(guo)無(wu)意中收集了癌(ai)前細胞，并將其(qi)用于(yu)CAR-T治(zhi)療，可能(neng)會導致繼發性癌(ai)癥(zheng)。

除了以(yi)上的(de)(de)風險(xian)因素外(wai)，卡西(xi)姆對《每日(ri)經濟新聞》記者表示，“成本(ben)、時間以(yi)及所需(xu)的(de)(de)特殊實(shi)驗室是目前（推廣該(gai)療法）的(de)(de)主要(yao)障礙。不過，預計未來(lai)出現的(de)(de)新技術可能應該(gai)能幫助(zhu)解(jie)決其中一些(xie)問題。”

據(ju)報(bao)道，為每(mei)位(wei)患者提(ti)取T細(xi)胞、對(dui)細(xi)胞進行工程改造(zao)、擴(kuo)增和(he)(he)輸注都(dou)需要(yao)(yao)相當長的時間(jian)(jian)，這(zhe)意味著患者必須等待很長時間(jian)(jian)才(cai)能(neng)進行治(zhi)療。除此之外，這(zhe)一過程對(dui)專業(ye)設施、科學和(he)(he)后勤支(zhi)持提(ti)出了嚴格要(yao)(yao)求(qiu)。

這些(xie)限(xian)制也意味著這一療(liao)法(fa)的(de)經(jing)濟成本極高。以諾華公司的(de)CAR-T細胞治療(liao)技術為例，一次治療(liao)費用為47.5萬(wan)美元（約合人民(min)幣(bi)約330萬(wan)元）。

市場升溫：引資本追逐

據醫(yi)(yi)療(liao)市場研究出版商Kalorama Information的數據，2023年前三(san)季度，全球細(xi)胞(bao)和(he)基因(yin)治療(liao)領(ling)域(yu)共融資270億美元，主要集中(zhong)在T細(xi)胞(bao)療(liao)法(fa)（CAR-T、TCR-T、TIL）、NK細(xi)胞(bao)療(liao)法(fa)等(deng)方向。目(mu)前，該(gai)領(ling)域(yu)已經有超過1500家企業(ye)參與，包(bao)括(kuo)牛津生物醫(yi)(yi)學、安斯泰來制藥(yao)、武田(tian)制藥(yao)、禮來、百時美施貴寶、諾(nuo)華等(deng)。

其中，CAR-T細胞療法(fa)已經展示(shi)出(chu)了巨大的市場潛力。自(zi)2017年(nian)以(yi)來，FDA已批(pi)準六種CAR-T細胞產品用于治療晚期復發或難治性血癌患者，分(fen)別是百(bai)時美施貴(gui)的Breyanzi及其合作療法(fa)Abecma、強生(sheng)旗下楊森和傳奇生(sheng)物(wu)的Carvykti、諾華的Kymriah以(yi)及吉利德科學的Tecartus和Yescarta。

據吉利德科(ke)學近(jin)期發布的(de)(de)2023年第(di)三季度財報(bao)，Yescarta的(de)(de)銷(xiao)(xiao)售額(e)(e)當(dang)季同比增長23%，達(da)到3.91億美元(yuan)；Tecartus銷(xiao)(xiao)售額(e)(e)同比增長18%，達(da)到9600萬(wan)美元(yuan)。而傳(chuan)奇生物的(de)(de)Carvykti在(zai)美國上市的(de)(de)第(di)一個年度銷(xiao)(xiao)售額(e)(e)就達(da)到了1.34億美元(yuan)。

在國(guo)內市(shi)(shi)場，2023年11月上旬，合(he)源生(sheng)(sheng)物CD19 CAR-T納基奧(ao)侖賽注(zhu)射液獲批(pi)上市(shi)(shi)，用于(yu)治(zhi)(zhi)療成人(ren)復發或難治(zhi)(zhi)性(xing)急(ji)性(xing)B淋巴細胞白血病。這是首款(kuan)(kuan)在中國(guo)獲批(pi)上市(shi)(shi)的治(zhi)(zhi)療白血病的CAR-T產品，也是第四款(kuan)(kuan)上市(shi)(shi)的CAR-T療法(fa)(fa)。國(guo)內此前已經上市(shi)(shi)的三款(kuan)(kuan)CAR-T療法(fa)(fa)分別是復星凱特(te)奕凱達、藥明巨諾倍諾達和(he)馴鹿生(sheng)(sheng)物福可蘇。

根據國外研究公司Precedence Research的數據，2022年(nian)(nian)全(quan)球CAR-T細胞治療(liao)市場(chang)規模為(wei)38億(yi)美(mei)元，預計(ji)到2032年(nian)(nian)將(jiang)達到885.2億(yi)美(mei)元左右(you)，2023年(nian)(nian)至2032年(nian)(nian)復合(he)年(nian)(nian)增長率將(jiang)高(gao)達29.8%。

就國內市場(chang)(chang)而言，潛力也不容(rong)小覷(qu)。據(ju)新(xin)華(hua)社(she)，《The Lancet Haematology》發布的(de)數據(ju)顯示，2018年~2021年，國內CAR-T細(xi)胞療法(fa)公司融資額就高達(da)23.7億美(mei)(mei)元(yuan)。據(ju)研(yan)究機構弗若斯特沙利文預測，中(zhong)國CAR-T市場(chang)(chang)規(gui)模到2030年有望達(da)到289億元(yuan)（約合40億美(mei)(mei)元(yuan)）。

下個陣地：治療實體瘤

對于該技術的下(xia)一(yi)個前沿(yan)領域，紀念斯隆-凱特琳癌(ai)癥(zheng)中心的專(zhuan)家(jia)們(men)認為，在(zai)于實體瘤領域的治療(liao)，例如(ru)肺癌(ai)、腎癌(ai)、骨(gu)癌(ai)等。

發表在(zai)(zai)國際醫(yi)學雜志《分子治療(liao)(liao)腫(zhong)瘤學》上(shang)的一(yi)篇(pian)論文寫道(dao)，CAR-T療(liao)(liao)法治療(liao)(liao)實體(ti)惡性腫(zhong)瘤是一(yi)個令人興奮的前沿(yan)領域，但尚未實現，且必須(xu)克服幾個障礙，包括用于CAR-T細胞(bao)(bao)(bao)靶向的實體(ti)瘤抗原，（將T細胞(bao)(bao)(bao)）運輸到腫(zhong)瘤、腫(zhong)瘤抗原的成功浸潤和(he)結合，克服CAR-T細胞(bao)(bao)(bao)的內在(zai)(zai)因素以及可能影響該細胞(bao)(bao)(bao)效力(li)和(he)持久性的外在(zai)(zai)因素。

而(er)這幾個障礙之(zhi)中(zhong)，關于實體瘤(liu)抗(kang)原的(de)問題又最為(wei)值(zhi)得關注。該論文提到，大(da)多實體瘤(liu)中(zhong)缺(que)乏這種抗(kang)原，盡(jin)管新抗(kang)原（Neoantigen）可以(yi)避(bi)免為(wei)CAR-T細胞治療選(xuan)擇抗(kang)原靶點的(de)常見問題，但(dan)它們(men)不適用(yong)于大(da)量患者。

此外，即使(shi)在選擇了最佳(jia)抗原(yuan)靶標后，CAR-T的(de)(de)功能也(ye)取決于防止腫瘤逃逸(yi)免疫原(yuan)性表位的(de)(de)能力(li)等(deng)因素，也(ye)就是說，仍(reng)然存在腫瘤逃逸(yi)的(de)(de)可能性。以上這些因素，都是導致該療法在實體瘤中治(zhi)療效果(guo)不佳(jia)的(de)(de)原(yuan)因。

不過，研究人員正在探索如何改(gai)(gai)善這種療法的安全性和(he)有效性，例如通過改(gai)(gai)進(jin)設計或開(kai)發(fa)新(xin)的靶點。

例如，得克薩斯大學MD安德森(sen)癌(ai)(ai)癥中心的(de)胸部/頭頸腫瘤內科主任John Heymach及其(qi)團隊(dui)看(kan)到了該療(liao)法在治療(liao)小細(xi)胞肺癌(ai)(ai)上(shang)的(de)潛力。他們近期在Cancer Cell雜志(zhi)上(shang)發(fa)表(biao)的(de)結(jie)果表(biao)明，當與(yu)靶(ba)向藥物相結(jie)合(he)時，CAR-T細(xi)胞針對(dui)耐(nai)藥持久細(xi)胞表(biao)達的(de)細(xi)胞表(biao)面(mian)蛋白，可以更有效(xiao)地延遲完全耐(nai)藥的(de)出現。

“我(wo)們相信，這些發現可能廣泛(fan)適用于產生不同類(lei)型(xing)治(zhi)療耐藥機制的其他腫(zhong)瘤(liu)類(lei)型(xing)。”Heymach說道。

盡管仍有大(da)量工作要做(zuo)，但研究人員對(dui)CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)療法在(zai)實(shi)體瘤(liu)上的(de)(de)未來(lai)持(chi)樂(le)觀(guan)(guan)態(tai)度。“我們看到了(le)(le)一些(xie)非常(chang)令人鼓(gu)舞的(de)(de)結果(guo)，例如成功地運輸和滲(shen)透到（實(shi)體）腫瘤(liu)中(zhong)(zhong)，以及在(zai)選定(ding)的(de)(de)患者中(zhong)(zhong)注意(yi)到顯著的(de)(de)客觀(guan)(guan)反應(ying)。”得克(ke)薩(sa)斯大(da)學MD安德森癌癥(zheng)中(zhong)(zhong)心干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)移植教授(shou)Samer Srour說道。“這再次證實(shi)了(le)(le)CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)在(zai)實(shi)體瘤(liu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)應(ying)用，并提(ti)供了(le)(le)概念(nian)證明。”

卡西姆認為，“可能(neng)需要(yao)更長的時(shi)間(jian)才能(neng)使(shi)相同(tong)的方法適用(yong)于(yu)更復雜(za)的癌癥，并且其中一些可能(neng)會與藥物(wu)或(huo)化療結合使(shi)用(yong)。”

不過(guo)，作為細胞治療的代表，CAR-T療法(fa)輝(hui)煌的未來或(huo)許已(yi)經不遠。

封面圖片來源：倫敦(dun)大奧蒙德街兒童(tong)醫院X平臺官(guan)方賬號