每(mei)經記者｜王嘉琦    每(mei)經編輯｜蘭素英    

世(shi)衛(wei)組織數據顯(xian)(xian)示，世(shi)界上大約有3.32億(yi)人(ren)(ren)患有抑(yi)(yi)郁(yu)癥，其中(zhong)(zhong)約三分之一(yi)的患者(zhe)對常規藥物反應不佳，屬于“難治性(xing)抑(yi)(yi)郁(yu)癥”。中(zhong)(zhong)國精神衛(wei)生(sheng)調查顯(xian)(xian)示，中(zhong)(zhong)國罹患抑(yi)(yi)郁(yu)癥人(ren)(ren)數約9500萬人(ren)(ren)。然(ran)而(er)，抑(yi)(yi)郁(yu)癥治療(liao)(liao)長期(qi)面臨醫生(sheng)“知其然(ran)而(er)不知其所以然(ran)”、患者(zhe)治療(liao)(liao)副(fu)作用(yong)顯(xian)(xian)著等挑戰。

目前(qian)，這一困擾(rao)神經科(ke)學界的謎題被中國(guo)團隊(dui)破解。2025年11月5日，國(guo)際學術期刊《自(zi)然》（Nature）網站(zhan)發表了北京腦科(ke)學與類腦研究(jiu)所（以下簡稱北京腦所）所長羅敏敏實(shi)驗室的研究(jiu)成果。

該研究在國際上首次證實：無(wu)論是藥物(wu)氯(lv)胺(an)酮（Ketamine），還是物(wu)理干預的(de)電休克(ke)療(liao)法（ECT），其(qi)快速抗(kang)抑郁效(xiao)果都由一個共同(tong)機(ji)制驅動(dong)——大腦內側(ce)前額(e)葉皮質(zhi)（mPFC）的(de)腺苷(gan)信(xin)號通路。

這一(yi)發現為抑郁癥治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)提供了新的(de)生(sheng)(sheng)物(wu)學靶(ba)點，并催生(sheng)(sheng)了新的(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)策(ce)略。基于此，羅敏敏團隊已設(she)計出副作(zuo)用更低的(de)候選藥(yao)物(wu)，并同步開(kai)發出一(yi)種(zhong)非藥(yao)物(wu)療(liao)(liao)法——間歇性低氧（intermittent hypoxia，簡(jian)稱aIH）。后者已進入臨床驗證階段。羅敏敏希望它成為可(ke)廣泛推廣的(de)家用治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)設(she)備(bei)。

這(zhe)份成(cheng)果背后(hou)，是羅(luo)敏敏團隊長(chang)達十二年(nian)的(de)探索(suo)。11月9日，羅(luo)敏敏接受了《每日經(jing)濟新聞》記者的(de)專(zhuan)訪，講(jiang)述了團隊從早(zao)期的(de)失敗，到2019年(nian)一次試驗中的(de)意外發現，再(zai)到目(mu)前藥物與(yu)非藥物療法雙(shuang)線并進(jin)轉(zhuan)化的(de)前景。

從“意外發(fa)現”到鎖定(ding)通(tong)路，數年(nian)求(qiu)索終在2019年(nian)迎(ying)轉機

北京腦所羅敏敏實驗室研究的核心結(jie)論(lun)指向(xiang)一個(ge)名為“腺苷”的信(xin)號分(fen)子。

該(gai)團隊利用基(ji)因編碼熒光(guang)探針技術(shu)，首次在(zai)活(huo)體動物的(de)(de)大腦(nao)中對腺苷(gan)信號進行了實(shi)時觀測。結果顯示：無論是(shi)注射(she)低劑量的(de)(de)藥物氯胺酮，還是(shi)施(shi)加電休克刺激，都會在(zai)情緒與高級認知功(gong)能的(de)(de)關(guan)鍵(jian)腦(nao)區——內側前額葉皮(pi)質——引發腺苷(gan)水平(ping)的(de)(de)快速、大幅且持(chi)續(xu)的(de)(de)上(shang)升。

羅敏(min)敏(min)在接受記者(zhe)(zhe)采訪(fang)時解釋(shi)這一現象稱，氯胺酮和電(dian)休克療(liao)法是通過(guo)不(bu)同路徑達到(dao)同一目的：前者(zhe)(zhe)通過(guo)抑制細胞的能量(liang)合成，后者(zhe)(zhe)則通過(guo)提升(sheng)神經元的能耗，“殊途(tu)同歸”地(di)促(cu)使腺苷從(cong)細胞內大(da)量(liang)釋(shi)放。

為了(le)驗(yan)(yan)證腺(xian)苷(gan)信(xin)號(hao)通(tong)(tong)路是否起(qi)決定(ding)性作用(yong)，研究團隊進(jin)行了(le)“阻斷(duan)”和“模擬”試驗(yan)(yan)。當通(tong)(tong)過遺傳學或(huo)藥理學手段阻斷(duan)大(da)腦對腺(xian)苷(gan)信(xin)號(hao)的(de)接收(shou)時，氯胺酮和電休(xiu)克療法的(de)抗(kang)抑(yi)郁(yu)效果隨之消失；反之，直(zhi)接激活該信(xin)號(hao)通(tong)(tong)路，則(ze)能在動物模型上模擬出抗(kang)抑(yi)郁(yu)效應。這(zhe)證明，腺(xian)苷(gan)信(xin)號(hao)通(tong)(tong)路是驅(qu)動這(zhe)兩(liang)種(zhong)療法發揮作用(yong)的(de)核心(xin)樞紐。

這一發現，首(shou)次為快速抗抑郁療法提供了(le)(le)統一的(de)生物學機制，將(jiang)過(guo)去的(de)“經驗性使用”帶入了(le)(le)機制明確的(de)精(jing)準(zhun)醫學時代，為新藥(yao)物和新療法的(de)研發提供了(le)(le)路線圖。

“2013年，我(wo)第(di)一次在一場報告上聽說，氯胺酮(tong)在人身上有快速抗抑(yi)郁效果。”羅敏敏回(hui)憶稱，他的(de)第(di)一反應是，“能不能看看氯胺酮(tong)如何影響神經細胞的(de)電生理變化。”

然而，這(zhe)條(tiao)路并不(bu)平坦。一個(ge)核心挑戰在(zai)于，氯胺酮對神經電活(huo)動的(de)(de)瞬間影響顯(xian)而易見，但如何將(jiang)其與(yu)數小時(shi)后才(cai)顯(xian)現(xian)的(de)(de)抗(kang)抑郁效果聯(lian)系起來？

“剛開始(shi)幾(ji)年，我們實驗(yan)室(shi)好幾(ji)個學生(sheng)，用我們比較擅長(chang)的電生(sheng)理辦法(fa)，但(dan)試驗(yan)重復(fu)(fu)性不高。”羅(luo)敏(min)敏(min)坦言，“當時，領域內(nei)充斥著各種理論，有(you)說(shuo)氯胺(an)(an)酮影響五羥色(se)胺(an)(an)的，有(you)說(shuo)影響多巴胺(an)(an)的，還有(you)說(shuo)影響阿片(pian)類受體(ti)、大麻素系統(tong)等，但(dan)在自己實驗(yan)室(shi)卻很難(nan)穩定(ding)復(fu)(fu)現。”

到2017年，研(yan)究(jiu)進展甚微(wei)。與此同時(shi)，一個行業性(xing)的壞消息傳來(lai)(lai)：多家(jia)國際(ji)大(da)藥廠基(ji)于氯胺(an)酮的傳統靶點（N-甲(jia)基(ji)-D-天冬(dong)氨(an)酸受(shou)體，簡稱NMDAR）開發抗(kang)抑郁新藥，在臨(lin)床試驗中接(jie)連失敗。“這個時(shi)候，我就開始有(you)點懷(huai)疑這個領域的傳統做法(fa)可(ke)能不太對了，”羅敏敏說(shuo)，“我們還是得(de)咬著牙來(lai)(lai)找找，看有(you)沒有(you)什么新東(dong)西。”

一(yi)(yi)次文獻閱讀帶來了(le)轉機。有臨(lin)床(chuang)報告指(zhi)出，氯胺酮(tong)具(ju)有明(ming)顯的(de)(de)抗炎作用(yong)，而這種作用(yong)的(de)(de)發現(xian)遠早于其抗抑郁的(de)(de)應用(yong)。羅敏敏捕捉到了(le)這一(yi)(yi)點，他決定從(cong)這個被神(shen)經生(sheng)物學家普遍(bian)忽視(shi)的(de)(de)角度尋找(zhao)突(tu)破口。他向記(ji)者回憶道(dao)：“我開始看氯胺酮(tong)如何影(ying)響我們做(zuo)神(shen)經生(sheng)物學的(de)(de)人不太關心的(de)(de)一(yi)(yi)些效(xiao)果(guo)，尤其是抗炎癥的(de)(de)效(xiao)果(guo)。”

在實(shi)驗室(shi)里，該團隊發現氯(lv)胺酮(tong)的(de)抗炎效果非常(chang)好(hao)重復，這(zhe)與電生(sheng)理(li)試驗的(de)不(bu)穩定形成了鮮明(ming)對比。循著這(zhe)條線索(suo)，一篇(pian)關(guan)于氯(lv)胺酮(tong)影響血液細(xi)胞中腺苷水平的(de)文獻進入他的(de)視野。“我覺(jue)得這(zhe)個挺(ting)有(you)意思(si)的(de)，”羅敏敏回憶，“腺苷可以(yi)抗抑郁(yu)(yu)，當時已經有(you)不(bu)少文獻了，包括睡眠剝奪(duo)、生(sheng)酮(tong)飲(yin)食的(de)抗抑郁(yu)(yu)效果，都和(he)腺苷有(you)關(guan)。”

方(fang)向初現，但新的難題隨之而來(lai)(lai)。腺苷在(zai)腦(nao)內是(shi)一種代謝極快的分子，十幾秒內就會被降解，傳統(tong)的生化(hua)檢測方(fang)法來(lai)(lai)不及(ji)捕捉其動態變化(hua)。羅敏敏團隊(dui)嘗試了文(wen)獻中提到(dao)的多(duo)種方(fang)法，但均未(wei)成功。研究再次陷入困(kun)境。

轉(zhuan)折點出(chu)現(xian)在2019年(nian)5月。當時(shi)，羅敏(min)(min)(min)(min)敏(min)(min)(min)(min)實驗室與北京大(da)學李(li)毓龍(long)教(jiao)授團隊(dui)合作，后(hou)者開(kai)發(fa)出(chu)聚焦腺苷(gan)的基(ji)因編碼熒光(guang)(guang)探針(zhen)。羅敏(min)(min)(min)(min)敏(min)(min)(min)(min)團隊(dui)的博士后(hou)樂晨雨，利用李(li)毓龍(long)團隊(dui)新開(kai)發(fa)的腺苷(gan)熒光(guang)(guang)探針(zhen)，在小鼠大(da)腦(nao)中進行了一(yi)次(ci)試驗。

“我清楚地(di)記得(de)那一(yi)天，2019年(nian)5月20日。”樂晨雨在接受媒(mei)體(ti)采訪時(shi)說，“我為小鼠注(zhu)射了氯胺酮，不到1分鐘，屏幕上代(dai)表腺(xian)苷(gan)信號(hao)的熒(ying)光曲(qu)線就(jiu)劇烈(lie)上升！”

“我看(kan)了看(kan)數據(ju)，好吃(chi)驚！”羅敏敏描(miao)述了他看(kan)到結(jie)果后的第一(yi)反(fan)應。他立(li)即讓樂晨雨重復試驗。兩(liang)天后，穩定(ding)的重復結(jie)果讓他意識(shi)到這可(ke)能不(bu)是(shi)巧合。

但羅敏(min)敏(min)依然保持謹慎，安排另一位學生(sheng)獨立進行(xing)了驗證。當同樣(yang)清晰的熒光曲線(xian)再次出現時，羅敏(min)敏(min)確認：“這(zhe)個可能是(shi)值得深入探索的一個東西。”從2013年(nian)到2019年(nian)，經(jing)過多年(nian)摸(mo)索，團隊終于找(zhao)到了通往新機制的大門。

非藥(yao)物療法先(xian)行(xing)：希望“低氧療法”設(she)備成為(wei)居家治療儀

“我們這(zhe)個(ge)領域最大的問題(ti)是(shi)什么？是(shi)大家(jia)局限于(yu)發論文，沒(mei)有講一個(ge)能(neng)推斷(duan)出新東西的故事(shi)。”羅敏敏強調，基礎研究(jiu)的價值，最終是(shi)要體現在能(neng)否為臨床(chuang)轉化提供啟(qi)示。

找到腺(xian)苷通(tong)路(lu)這(zhe)一“總(zong)開關”，只是第一步，更重要的工作是利用(yong)這(zhe)張“路(lu)線(xian)圖”創造能(neng)(neng)幫助患(huan)者的新療法。設(she)計一種能(neng)(neng)高效(xiao)激活(huo)腺(xian)苷通(tong)路(lu)、同時副作用(yong)較少的新分子，成為一個可行(xing)的策(ce)略。

為此，羅敏(min)敏(min)團隊與在(zai)小分子(zi)合(he)(he)成領域頗有(you)積累(lei)的(de)中(zhong)國科(ke)學院(yuan)長春應(ying)用化(hua)學研(yan)究所王(wang)曉輝團隊合(he)(he)作。他們以氯胺酮分子(zi)為藍本，針對其(qi)多個關鍵點位進行(xing)修飾(shi)，在(zai)短時(shi)間內設計(ji)并合(he)(he)成了超過30種新(xin)的(de)氯胺酮衍(yan)生(sheng)物。隨后，這些(xie)候選分子(zi)被送回(hui)北京腦所，接(jie)受“腺(xian)苷激(ji)活能力”篩選。利(li)用光纖光度法，研(yan)究人員(yuan)可(ke)以直接(jie)在(zai)活體小鼠的(de)大腦中(zhong)實時(shi)監測每一(yi)種衍(yan)生(sheng)物誘發(fa)腺(xian)苷釋放的(de)能力。

在這(zhe)輪篩選中(zhong)，“脫氯氯胺(an)(an)(an)酮”（DCK）及其類似物等新(xin)分子(zi)表現突出。動(dong)物試驗(yan)結(jie)果顯示(shi)：在2mg/kg的(de)(de)(de)低劑(ji)量(liang)下，DCK誘發的(de)(de)(de)腺苷釋放水平，足以(yi)媲(pi)美甚(shen)至超過10mg/kg高劑(ji)量(liang)氯胺(an)(an)(an)酮的(de)(de)(de)效果。而在評(ping)估副作用(yong)的(de)(de)(de)過度活(huo)動(dong)性測試中(zhong)，這(zhe)一劑(ji)量(liang)的(de)(de)(de)DCK僅引(yin)起輕(qing)微(wei)的(de)(de)(de)活(huo)動(dong)增加(jia)，低于高劑(ji)量(liang)氯胺(an)(an)(an)酮引(yin)起的(de)(de)(de)顯著過度活(huo)動(dong)。

羅敏敏向記者解釋(shi)道(dao)：“在同等抗(kang)抑郁(yu)效(xiao)果下，它的副(fu)作(zuo)用(yong)好像明顯降(jiang)低了。但它不是(shi)一個完美的藥，劑量一高(gao)還是(shi)有(you)（副(fu)作(zuo)用(yong)），所以分子本身可能還有(you)提高(gao)的空間。現在更(geng)多(duo)的是(shi)要降(jiang)低副(fu)作(zuo)用(yong)。”

盡(jin)管前景(jing)看(kan)好，但(dan)羅敏敏對此(ci)保持著科學家的(de)審慎。“小分子藥(yao)物的(de)研(yan)發，肯定需(xu)要(yao)比較長的(de)時間，”他在專訪中坦(tan)言(yan)，“我們為新發現的(de)分子申請了專利(li)，但(dan)要(yao)走完所有的(de)臨(lin)床前研(yan)究和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨(lin)床試驗(yan)，最終推向市場，估計沒有3到(dao)5年是做不完的(de)。”

相比周期長、投入(ru)大的新藥研(yan)發，還有一條基(ji)于(yu)(yu)腺(xian)苷機制(zhi)的非藥物療法路徑。這條新路徑的靈感(gan)，源于(yu)(yu)對(dui)電休克療法（ECT）機制(zhi)的解(jie)析。

“我(wo)的辦公(gong)室隔壁(bi)就是北京大(da)學第(di)六醫(yi)院，我(wo)也(ye)去醫(yi)院看(kan)過他(ta)們做(zuo)電(dian)休克(ke)療法。所有的醫(yi)生都說，羅老師你應該看(kan)看(kan)這個，我(wo)們天天做(zuo)（ECT），也(ye)很想搞清(qing)楚（原理）。”羅敏敏在專訪中提(ti)到，臨(lin)床醫(yi)生的反饋促使他(ta)將研(yan)究拓展到ECT。

試驗證(zheng)實，ECT通過引(yin)起神經元(yuan)過度(du)興(xing)奮和能(neng)量消耗，同樣能(neng)導致腺苷的(de)大量釋放。但ECT的(de)強(qiang)刺激(ji)性、對記憶的(de)可能(neng)損傷，是其(qi)應用(yong)中的(de)障礙。“我們(men)能(neng)不能(neng)找到一個(ge)替代方案？不要用(yong)電休(xiu)克，副作用(yong)太大了。”羅(luo)敏敏思考。

團隊將目光投向(xiang)了(le)一種(zhong)生理干預手段(duan)——間歇性(xing)低氧（aIH）。

“如果你(ni)氧(yang)(yang)氣(qi)不夠，也會產(chan)生(sheng)腺(xian)苷(gan)，不一定非(fei)得要吃藥。”羅(luo)敏敏向記者透露，間(jian)歇(xie)性(xing)低(di)(di)氧(yang)(yang)療法(fa)試(shi)驗是在(zai)2024年11月至12月進行的，其(qi)理論(lun)是通過讓使用者短暫、可(ke)控地(di)呼(hu)吸低(di)(di)氧(yang)(yang)空氣(qi)，可(ke)以安全地(di)誘導(dao)大腦產(chan)生(sheng)腺(xian)苷(gan)，從而達到抗抑郁的效果。

理論驗證通過后，團隊研發了配(pei)(pei)套該療法的設(she)(she)備樣機。設(she)(she)備的核心是通過一個系統來調控吸(xi)入空氣的氧(yang)氣濃度(du)，并配(pei)(pei)備血氧(yang)飽和度(du)監(jian)護儀，確保過程安全。

“我們這個（低(di)氧療法）是(shi)間歇性的(de)(de)，幾分(fen)鐘低(di)氧，幾分(fen)鐘正常(chang)，安全性有進(jin)(jin)一步的(de)(de)提(ti)高。濃度也是(shi)動態(tai)調整，不(bu)會太(tai)低(di)。”羅(luo)敏敏表示。目前，該療法已進(jin)(jin)入臨床驗(yan)證階段。

在2025年(nian)春(chun)節后，羅敏敏團隊便(bian)開始與(yu)首都醫科大學附(fu)屬北京安定醫院(yuan)合作，對(dui)30多(duo)名難治(zhi)性抑郁(yu)癥患(huan)者進行雙盲對(dui)照臨床試驗(yan)，以評(ping)估其安全性和有效(xiao)性。

羅敏敏表(biao)示，團隊目前正(zheng)在等待臨床(chuang)試驗的(de)結果。對于這項非藥物療法的(de)未來，羅敏敏向記者表(biao)達了期待。“這個設備并(bing)不貴，技術也不復雜(za)，就(jiu)是一臺(tai)空氣凈化器那么大(da)。”羅敏敏補充說，將這一技術轉(zhuan)化為大(da)規模生產的(de)產品并(bing)不難。

如果臨床(chuang)試驗最終被證(zheng)實有效，將意味(wei)著未來抑郁癥患者或(huo)可在(zai)家中，通(tong)過一(yi)種無創、便捷、低成本的方式進行治療(liao)。